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ROS1、BRAF检测荣登NCCN指南推荐,与EGFR/ALK并驾齐驱,高效靶向药齐聚

发布日期:2022-04-12 11:04 浏览次数:

  

ROS1、BRAF检测荣登NCCN指南推荐,与EGFR/ALK并驾齐驱,高效靶向药齐聚

 

  2019 V2版肺癌NCCN指南更新,将ROS1和BRAF V600检测地位提高,ROS1和BRAFV600与EGFR/ALK一起成为晚期肺腺癌和部分鳞癌(小活检标本或组织学为混合型)初治检测中必须检测的四种基因,检测阳性的患者建议优先靶向治疗。当然指南中也建议有条件可进行更大panel的检测。

  ROS1+肺癌靶向用药

  指南推荐ROS1阳性患者一线优选克唑替尼色瑞替尼,耐药进展后,劳拉替尼作为二线药物选择。

  1.克唑替尼、色瑞替尼获得NCCN推荐一线用药,克唑替尼推荐等级更高

  2009年,临床研究PROFILE 1001的扩展队列:50例ROS1阳性肺癌患者,每天服用克唑替尼250mg Bid,3例完全缓解,33例部分缓解,客观缓解率(ORR)为72%,中位无进展生存期(PFS)19.2个月。基于此,克唑替尼被FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准治疗晚期ROS1阳性的NSCLC。

  色瑞替尼也对ROS1阳性、TKI-naïve的非小细胞肺癌表现出活性。2017年5月份,JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据,该试验共纳入32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者,包括8位有脑转移的患者。有效率高达62%。对于有脑转移的ROS1融合患者,色瑞替尼的控制率达到63%。每次750mg,一天一次。

  NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼(均为2A类)作为存在ROS1重排患者的一线治疗;但是,专家组投票认为克唑替尼是首选药物,因为克唑替尼与塞瑞替尼相比耐受性更好,同时克唑替尼已被FDA批准用于此指征。

  2.多面手布加替尼治疗ROS1肺癌疗效肯定

  Brigatinib(AP26113)是由Ariad公司推出的第二代ALK抑制剂,靶点有ALK、ROS1和EGFR。

  基于一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验(ALTA,NCT02094573):每日口服90毫克的Brigatinib(AP26113),总体缓解率达到了48%,脑转移患者的客观缓解率为42%;每日口服90毫克的Brigatinib(AP26113),但是在一周后剂量上升至每日180毫克,客观缓解率为53%,其中脑转移患者的总体缓解率为67%。其中,90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组,中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者,疾病进展或死亡的风险降低45%。

  基于此,布加替尼也可用于治疗ROS1阳性NSCLC

  3.卡博替尼可有效针对ROS1 G2032R和D2033N耐药突变

  临床研究发现,ROS1融合的患者克唑替尼耐药的其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变,比如G2032R和D2033N突变,更换卡博替尼后可以很好的逆转耐药。

  一位56岁非肺腺癌女性,基因检测发现CD74-ROS1,在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测,结果发现ROS1 D2033N (c.6097G>A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小。

  4.劳拉替尼一线高效,后线保底,强力控脑,NCCN指南强力推荐

  2017年Lancet Oncol杂志,公布了一项劳拉替尼治疗ALK/ROS1+NSCLC的Ⅰ期试验结果,证实了劳拉替尼对ROS1的后线“保底”能力。

  这项试验招募了54例ALK+/ROS1+的NSCLC患者,41例患者ALK+,12例患者ROS1+。其中20例患者接受过一线ALK/ROS1TKI,28例患者接受过至少二线TKI治疗。总体ROS1+患者中,6例(50%)患者部分缓解,2例(17%)患者病情稳定,有效率为50%。5例患者脑转移,颅内有效率达60%。

  2017 ESMO报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究,证实劳拉替尼高效的颅内缓解率。该研究纳入了47例ROS1阳性NSCLC患者,接受Lorlatinib治疗,100mg每天一次,其中25例患者合并脑转移,34例患者既往接受过克唑替尼治疗。

  结果显示,Lorlatinib治疗ROS1融合的患者总有效率ORR为36%,颅内有效率为56%。一年无进展生存率48%。其中有效缓解的17例患者中有71%无进展生存期大于6个月。

  2018WCLC大会进一步报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床的亚组分析。,不仅证实劳拉替尼的“保底”和颅脑控制力,还有在一线治疗的高疗效。

  试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者和34例接受过克唑替尼治疗的患者。劳拉替尼治疗未接受克唑替尼治疗的患者的ORR达到61.5%,1例患者CR,7例患者PR,中位PFS为21个月。在此队列研究劳拉替尼对脑转移的控制情况,发现颅内有效率为66.7%,效果还是不错的。

  在后线的保障上,劳拉替尼对经克唑替尼治疗的ROS1+患者的ORR为26.5%,中位PFS为8.5个月。令人惊讶的是,在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中,颅内有效率达到52.6%。

  总之,劳拉替尼在一线还是后线,都是ROS1+肺癌的王牌好药,对各线的脑转移均有强大的控制能力。基于此,NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。

  5.洛普替尼一线、二线大满贯

  2019ASCO大会报道了洛普(Repotrectinib)替尼治疗ROS1肺癌的更新数据,对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者,Repotrectinib的有效率达到39%,如果患者既往只接受一线治疗,且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天,ORR提高到55%;如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗,有效率可高达57%。

  对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,repotrectinib达到的总缓解率(ORR)为82%,160mg剂量的ORR达到83%!并且在颅内有效率方面高达100%!

  6.Entrectinib后线控脑强力,FDA优先审批

  Entrectinib是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂,靶向治疗携带NTRK1/2/3(编码TRKA/TRKB/TRKC)、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。Entrectinib可通过血脑屏障,并且没有不良的脱靶活性。

  2018WCLC大会公布了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。,53例患者中,13.2%的患者未做过全身治疗,39.7%的患者做过1-2线的全身治疗,47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者,43.4%的患者存在脑转移。

  ORR为77.4%,3例患者CR,38例患者PR。在脑转移的亚组中,ORR为73.9%;无脑转移的亚组中,ORR为80.0%。

  2019年初,FDA已经给予entrectinib在治疗转移性ROS1阳性NSCLC的优先审批权。

  7.DS-6051b治疗ROS1的样本量少,前景可期

  DS-6051b是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,可抑制ROS1、NTRK的致癌重排。在一项日本关于DS-6051b的I期临床试验(NCTO2675491),共招募15例ROS1阳性的NSCLC患者,其中12例有可测量病灶,ORR为66.7%,DCR为100.0%。4例患者先前接受了克唑替尼治疗,1例PR,2例SD,但由于样本容量较小,不能充分说明DS-6051b对克唑替尼耐药的患者有明确的疗效。同时,美国目前也正在进行一项I期临床试验(NCT02279433)。

  BRAF V600+肺癌靶向用药

  指南推荐BRAFV600E突变患者,一线可选化疗或达拉非尼+曲美替尼靶向。若双药靶向耐受不了,可更换单药威罗非尼或达拉菲尼替代。靶向药进展后转归其他类型治疗,目前尚无后续二代靶向药处理措施。

  一项研究中,dabrafenib(达拉非尼)联合Trametinib(曲美替尼)在先前治疗的BRAFV600E突变肺癌患者中的客观缓解率为63%,疾病控制率为88%,中位无进展生存期为9.7个月,临床抗肿瘤活性显著,与Dabrafenib单药治疗BRAFV600E突变NSCLC的结果进行间接比较,联合方案具有较高的ORR。

  该组合于2017年6月被FDA批准用于治疗BRAF V600阳性晚期或转移性NSCLC 患者。国内CDE已受理该适应症申请,近期上市。目前可选药物有三种:Vemurafenib、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼。疗效如下图,双药联合的疗效最佳。

  总结

  现在,越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下,合理地轮换药物。延长生存期,长期带瘤生存,将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

  肿瘤患者尤其是肺癌患者,前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等。NCCN指南将ROS1和BRAF V600检测地位提高,与EGFR/ALK并列。这类患者终于摆脱“低效高毒”的化疗方案,转向更加“高效低毒”的精准靶向治疗。

文本关键词:ROS1基因突变 BRAF基因突变 BRAF基因突变靶向药 ROS突变靶向药 基因突变靶向药
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